מאחר וזקפה דורשת רצף מדויק של אירועים, הפרעה בתפקוד הזקפה יכולה להתרחש כאשר אחד מהאירועים הללו נפגע. רצף האירועים כולל אימפולסים עצביים במוח, בעמוד השדרה וסביב הפין ותגובות בשרירים, ברקמות, בורידים ובעורקים הנמצאים בתוך וליד ראש הפין (corpora cavernosa). פגיעה בעצבים, בעורקים, בשרירים וברקמות כתוצאה ממחלה, היא הסיבה השכיחה ביותר לקשיים תפקודיים בזקפה. מחלות כגון סכרת, מחלות כליות, אלכוהוליזם כרוני, טרשת נפוצה, טרשת העורקים, מחלות כלי דם ומחלות נוירולוגיות אחראיות לך 70% ממקרי אי-התפקוד בזקפה. 35 עד 50 אחוז מהגברים הסובלים מסכרת, חווים אי-תפקוד זקפתי. גם ניתוחים כירורגיים (במיוחד ניתוח רדיקלי להסרת הערמונית וניתוח שלפוחית השתן אצל חולי סרטן) יכולים לפגוע בעצבים ובעורקים סביב הפין ולגרום לאי תפקוד זקפתי. פגיעה בפין, בעמוד השדרה, בבלוטת הערמונית, בשלפוחית השתן ובאגן הירכיים עשויה להוביל לאי-תפקוד זקפתי באמצעות פגיעה בעצבים, בשרירים, בעורקים וברקמות של ראש הפין. בנוסף לכך, תרופות נפוצות רבות לוויסות לחץ הדם, לטיפול באלרגיות, לטיפול בדיכאון, וכן סמי הרגעה, תכופות לעידוד תאבון ותרופה בשם cimetidine לטיפול בקייב קיבה – כולן עלולות לגרום לאי-תפקוד זקפתי כתופעת לוואי. מומחים מאמינים שגורמים פסיכולוגיים כמו מתח, חרדה, אשמה, דיכאון, דימוי עצמי נמוך ופחד מפני כישלון מיני, גורמים ל-20-10 אחוזים ממקרי אי-התפקוד הזקפתי. גברים שסובלים מהבעיה בגלל סיבות גופניות חווים פעמים רבות את אותן תגובות פסיכולוגיות (מתח, חרדה, אשמה ודיכאון). סיבות אפשריות נוספות הן עישון – אשר משפיע על זרימת הדם בורידים ובעורקים, וליקויים הורמונאליים – כמו למשל מחסור בהורמון הטֶסְטוֹסְטֶרוֹן |